Revolusjonen

I 1928 snublet skotske Alexander Fleming over penicillinets helbredende effekt ved en tilfeldighet. Det som ble verdens første antibiotika, skulle revolusjonere legevitenskapen, bli helsesystemenes viktigste verktøy og redde opp mot 200 millioner menneskeliv frem til i dag. Siden Flemmings tid er det blitt utviklet mange varianter av antibiotika. De er alle med på å redde millioner av liv hvert år og bidrar til drastisk øket levealder for mennesker verden over.

Menneskehetens helse er unektelig avhengig av de antimikrobielle stoffene, men medaljens bakside – det enorme forbruket av den livreddende medisinen – er også det som drar oss nærmere stupet. Som biolog visste Fleming at evolusjonen var uunngåelig: Før eller siden ville bakteriene utvikle et forsvar mot stoffene som den gryende farmasøytiske industrien rettet mot dem. Men det som bekymret ham, var muligheten for at feilbruk ville påskynde denne prosessen.

Alexander Fleming

Det er derfor den europeiske antibiotikadagen markeres 18. november hvert år, for å rette oppmerksomheten mot det WHO anser å være blant de største truslene mot global helse, matsikkerhet og utvikling: Den stadige utviklingen av antibiotikaresistente bakterier.

I 2019 publiserte IACG (Interagency Coordination Group on Antimicrobial Resistance) en rapport som estimerte at dersom det ikke tas drastiske grep, kan infeksjoner med resistente bakterier globalt forårsake
10 millioner dødsfall årlig innen 2050. Allerede nå anslår man at slike infeksjoner forårsaker minst 700 000 dødsfall hvert år, selv om en total, global statistikk foreløpig er ufullstendig. 

Men, statistikken som foreligger, viser blant annet at multiresistent tuberkulose alene forårsaker 230 000 årlige dødfall. Blant nyfødte med blodforgiftning forårsaker resistente bakterier 214 500 dødsfall årlig.

CDC (Centers for disease control and prevention) opplyser at USA har rundt 2,8 millioner resistente infeksjoner årlig, som forårsaker rundt 35 000 dødsfall. For Europa er tallene henholdsvis 700 000 infeksjoner og 33 000 dødsfall.

En annen hyppig forekommende infeksjon, som knyttes direkte til bruk av antibiotika, er diaré forår-saket av bakterien Clostridioides difficile. I USA ble det i 2017 registrert over 220 000 tilfeller med slik diaré, med påfølgende 12 800 dødsfall, viser tall fra CDC.

I Norge ble det i 2017 registrert 3064 slike infeksjoner – 400 flere enn i 2015.

Lav forekomst, men klatrende trend

– Vi er i en heldig situasjon i Norge, da vi har lite antibiotikaresistens sammenlignet med andre land, men den klatrer stadig, sier Brita Skodvin – infeksjonslege og rådgiver i Nasjonal Kompetansetjeneste for Antibiotikabruk i Spesialisthelsetjenesten (KAS).

Dødsfall forårsaket av antibiotikaresistens er generelt vanskelig å beregne, men anslaget for Norge er rundt 70 tilfeller pr. år.

Skodvin sier det finnes mange misoppfatninger rundt antibiotikaresistens i samfunnet, noe hun mener til dels skyldes feilinformasjon i mediene.

– Det har vært oppslag om at selv et skrubbsår kan være livsfarlig, men det er kraftig overdrevet. Det er i hovedsak de som er immunsvekket på grunn av alvorlig underliggende sykdom eller får behandling på intensivavdelinger, som er mest utsatt – ikke mannen i gata med skrubbsår.

Helseinstitusjoner som «drivhus» for resistens

I Norge har det vært enkelttilfeller med utbrudd av resistente bakterier, blant annet på nyfødt- og brannskadeavdelinger. Det er i all hovedsak i helseinstitusjoner at resistente bakterier utgjør en trussel mot liv og helse, sier Skodvin.

Resistente bakterier et imidlertid ikke et moderne, menneskeskapt fenomen. Antibiotikaresistente mikrober har alltid eksistert og er en normal forekomst i naturen. I studier har man også sett at friske mennesker kan ha forekomster av resistente bakterier i tarmen uten å være klar over det, og uten at dette har påvirket helsen deres negativt.

– Problemet kan oppstå når en pasient inntar antibiotika, som så fjerner den vanlige bakteriefloraen. Dette skaper gunstige vekstvilkår for mikrobene som er resistente mot behandlingen, og det skjer en oppblomstring av disse.

At utfordringene med antibiotikaresistens i Norge oftest er knyttet til helseinstitusjoner, skyldes flere forhold, ifølge Skodvin:

– De innlagte pasientene er ofte immunsvekket, de har brudd på den mekaniske barrieren mot infeksjoner ved at de har ledninger og rør inn i kroppen, samt operasjonssår i huden. Videre oppholder de seg i et avgrenset fysisk areal, og de utsettes for antibiotika – også bredspektret. 

Tidlig ute

Norge har likevel vært tidlig ute i kampen mot utviklingen av resistente mikrober, med gjentatte handlingsplaner for å redusere og bedre bruken av antibiotika. Den første planen kom allerede i 1999, og introduserte NORM – Norsk overvåkingssystem for antibiotikaresistens hos mikrober. Den siste og nåværende handlingsplanen trådte i kraft i 2015 og hadde et mål om 30 prosent reduksjon i bruk av antibiotika til mennesker innen 2020, sammenlignet med 2012.

– Vi har hatt opplæring- og bevissthetskampanjer rettet mot både befolkning og helsepersonell. Et godt eksempel på effekten av dette er nedgangen i antibio-tikabruk hos barn, med bevisstgjøring om at luftveis-infeksjoner hos unger oftest er forårsaket av virus. I tillegg er det sterkt fokus på opplæring i sykehus, sykehjem, hos tannleger, leger i primærhelsetjenesten, farmasøyter og sykepleiere, forteller Skodvin.

Tiltakene har hatt tydelig effekt: Fra 2012 til 2019 gikk bruken av antibiotika i Norge ned 22 prosent, og skjøt videre fart i 2020, da bruken sammenlignet med 2012 var falt med 33 prosent.

– Tallene fra 2020 viser også hvor viktig smitteverntiltak er for å redusere antibiotikabruk, sier Skodvin.

– Men, vi må likevel ikke se oss blind på denne reduksjonen, som kan være midlertidig.

– I Norge har økt smittevern tydelig bidratt til redusert bruk av antibiotika, men samfunnet har et ønske om å returnere til normaltilstand. Dette betyr gjerne gjeninnføring av gamle vaner, mer reising, og en økning av infeksjonssykdommer etter pandemien.Redusert bruk hos mennesker er dessuten kun én av mange faktorer som bremser resistensutvikling.

Derfor er det fortsatt viktig med trykk på de overordnede, nasjonale tiltakene for å motvirke resistens, påpeker hun.

– Det er jo veldig positivt at vi er blitt mindre syke, og vi må bruke denne kunnskapen når vi etter hvert går tilbake til normalen. Vi må fortsette den eksisterende opplæringen for å fremme godt smittevern og mer korrekt antibiotikabruk. 

Et av hovedmomentene i opplæringen tar utgangspunkt i hypotesen om at mellom 30 og 50 prosent av antibiotikabruken enten er feilslått eller unødvendig – både i Norge og globalt. 

Det er derfor viktig å kutte for å demonstrere at det faktisk er et overforbruk, mener Skodvin.

– Men fremtidig arbeid vil også rette seg mer mot riktig bruk i form av riktige midler i riktig dose og med riktig varighet. Det skal være en kvalitativt god behandling av alle pasienter. Vi må unngå å kutte så mye at det resulterer i en underbehandling av bakterielle infeksjoner.

I tråd med den årlige antibiotikadagen i 2020 ble det organisert et webinar med tema om varigheten på behandling, med den betegnende tittelen «Kort er godt».

Global krise

Den store krisen er riktignok på globalt nivå, men Norge er – i normale tider – ingen isolert øy i verden. Når vi reiser til utlandet, tar vi med oss ulike former for smitte og bakterier tilbake til Norge.

– Verdens helseorganisasjon har siden 2001 utgitt strategier med tiltak mot antibiotikaresistens, sier Ingrid Smith, infeksjonslege ved Haukeland Universitetssykehus og inntil nylig rådgiver i WHO på antibiotikaspørsmål.

Den siste strategien, Global Action Plan on Antimicrobial Resistance, kom ut i 2015.

– I tidsrommet 2001–2015 hadde det vært en god utvikling med å få på plass overvåking av resistente bakterier og behandlingsretningslinjer i høyinntektsland, men tiltakene var ikke globale. Som en fra et lavinntektsland uttrykte det: «Vi visste ikke om antibiotikaresistens før i 2015». Det var ikke på mange lands agenda før den globale handlingsplanen kom i 2015.

For å forstå den globale resistenskrisen må man se på hovedårsakene til utviklingen, sier Smith.

– Hovedårsaken er flere tiår med overforbruk og misbruk av antibiotika til både mennesker og dyr – som forårsaker en utvikling og oppblomstring av resistente bakterier. Deretter kommer problemet med for dårlig smittevern og sanitærforhold som gjør at de resistente bakteriene spres.

Hvis feil bruk av antibiotika er fyrstikken som starter brannen, er dårlig smittevern det som gjør at ilden sprer seg.

– Det nytter ikke bare å stanse overforbruket hvis vi ikke samtidig stanser smitten, sier Smith.

Tilgang og feilinformasjon gir overforbruk

Selv Norge har altså et potensial for å redusere bruk, men det er spesielt i lav- og mellominntektsland det har skjedd en voldsom økning av antibiotikabruk, ifølge Smith. Dette gjelder spesielt de nyere og mer bredspektrede antibiotikaene som er mer resistensdrivende.

Det er flere årsaker til denne utviklingen.

– I mange av disse landene – Kina, India, Bangladesh – foregår det også legemiddelproduksjon, noe som gjør at tilgangen på antibiotika er stor. I tillegg tilbys ofte helsearbeidere incentiver og økonomisk kompensasjon for å skrive ut antibiotika til pasienter. Mange land har dessuten generelt dårlig regulering av medisinomsetningen, og mye av salget av antibiotika skjer over disk uten resept.

En misoppfatning om at eldre, smalspektret antibiotika – slik som penicillin – ikke er effektive, fører til økt bruk av nyere, mer bredspektret antibiotikatyper.

– De eldre antibiotikaene er fortsatt effektive mot mange vanlige infeksjoner som lungebetennelse og hudinfeksjoner, og kan brukes til å forebygge infeksjoner ved kirurgi. Det er den unødvendige bruken av bredspektret antibiotika som må ta slutt, sier Smith.

Grunnen til at slike antibiotika fører til økt resistens, er at de dreper større deler av normalfloraen ved bruk. De spissede, smalspektrede behandlingene har mindre fotavtrykk, ifølge Smith.

Brorparten i landbruket

En annen, stor driver for utvikling av resistens er bruk av antibiotika i dyrehold og landbruk. Det totale, globale forbruket av antibiotika i matproduksjon er utfordrende å beregne, grunnet manglende rapportering og usikre tall, men ifølge WHO brukes det i enkelte land opptil fire ganger mer antibiotika i dyrehold enn til mennesker.

Brorparten av antibiotikabruken i landbruket er det de store, kjøttproduserende landene i verden som står for – Kina, Brasil, USA, India, Argentina og Russland. Ett estimat anslår en økning i bruken av antibiotika i kjøttproduksjon på nesten 70 prosent mellom 2010 og 2030. Den fremste driveren er økende etterspørsel etter kjøtt i lav- og middelinntektsland.  

I 2005 kom EU med et totalforbud mot bruk av antibiotika som vekstfremmende stoff i kjøttproduksjon. Likevel er det fortsatt stor variasjon i antibiotikabruk også i Europa. Eksempelvis har Norge et gjennomsnittlig bruk på 3,1 milligram pr. kilo biomasse i matproduserende dyr. Kypros, som er verstingen i Europa, bruker 423,1 milligram pr. kilo – 140 ganger mer enn i Norge.

Men flere land viser en gledelig nedgang i forekomsten av enkelte resistente bakterier i dyr, ifølge Smith.

– Det som er foruroligende med antibiotika i dyrehold, er ikke mulige rester av antibiotika i kjøttet, men at det bidrar til større mengder resistente bakterier i omløp. Behandling med antibiotika forårsaker utvikling av resistente bakterier hos dyr – som hos mennesker. Smitte kan skje ved direkte kontakt med dyrene, eller gjennom mat. Det er bakgrunnen for anbefalingen om god håndhygiene når man eksempelvis håndterer rått kjøtt fra fjærkre, og om å steke kjøttet godt. Av samme grunn anbefales det å vaske frukt og grønnsaker før vi spiser dem.

– De store mengdene antibiotika i landbruk, samt utslipp fra farmasøytisk industri, fører dessuten til økte mengder antimikrobielle stoffer i miljøet – grunnet avrenning til elver og vassdrag. Dette har man blant annet sett i India, forteller Smith.

Manglende smitteverntiltak

Det samlede overforbruket av medisinen er altså fyrstikken i Smiths analogi, men hvilke faktorer mangler for å stanse spredningen av ilden?

Den store problemstillingen er de dårlige eller manglende sanitærforholdene i lav- og mellominntektsland.

– Undersøkelser globalt viser stor variasjon på tilgang til rent vann og sanitærforhold. I deler av verden mangler rundt 50 prosent av sykehus og helseinstitusjoner innlagt vann, med reduserte muligheter til å vaske hender. Pasienter deler ofte seng. Da sier det seg selv at resistente bakterier kan spres effektivt.

En rapport fra Joint Monitoring Programme for Water Supply, et samarbeidsprosjekt mellom WHO og Unicef, viste at rundt 896 millioner mennesker benytter helseinstitusjoner uten innlagt vann, mens rundt 1,5 milliarder mennesker benytter fasiliteter uten tilfredsstillende sanitærforhold.

Dette fører til store vanskeligheter med å forhindre smitte i helseinstitusjoner, men også ute i befolkningen. Smith håper den pågående pandemien har gjort at verden åpner øynene for viktigheten av godt smittevern for å stoppe spredning av infeksjoner.

– Ifølge tall fra Folkehelseinstituttet (FHI) er det tydelige tegn på at det nye smittevernregimet kan ha hatt en positiv virkning på infeksjoner forårsaket av resistente bakterier i Norge, sier overlege ved FHI, Karan Golestani.

– Blant multiresistente mikrober i Norge er MRSA (resistente gule stafylokokker) den vanligste, og vi ser en markant nedgang fra tidligere år, sier Golestani.

I 2019 registrerte FHI 2165 tilfeller med MRSA, mot 1676 tilfeller i 2020, begge i perioden uke 1 til 45. For VRE (vankomycin-resistente enterokokker) gikk det fra 190 til 70 tilfeller i samme periode. Det ble også registrert en markant nedgang i isolat fra både kliniske infeksjoner og bærere, samt nedgang i smitte ervervet i utlandet – som en naturlig følge av endrede reisemønstre – men også smittede innenlands. Ifølge Golestani er lignende trender blitt dokumentert også i andre land.

– Slike data understreker viktigheten av smittevern for å bekjempe resistensproblemet. Det gjøres mye på dette feltet, men ting kan skje raskere, legger Smith til.

En verden samlet rundt tiltak

Hun håper at nye tiltak for en omforent, global strategi skal sette fart på tingene.

– På bakgrunn av FNs høynivå-møte om antibiotikaresistens i 2016, fikk de tre FN-organisasjonene – WHO (Verdens helseorganisasjon), FAO (FNs organisasjon for ernæring og landbruk) og OIE (Verdens organisasjon for dyrehelse) – i oppdrag å komme med anbefalinger til FNs generalsekretær for å kontre resistensproblemet globalt. Et av hovedtiltakene de pekte på, var nødvendigheten av et globalt lederskap.

Dette førte til opprettelsen av en bredt sammensatt «global leaders group» med aktører som multinasjonale organisasjoner, nåværende og tidligere ministere, og filantroper. Gruppen ble offentliggjort under den årlige antibiotikauken i 2020, og skal være med på å sette agendaen for bekjempelsen av antibiotikaresistens.

– For å lykkes må de ulike aktørene bli enige om hva målene er, og hvilke tiltak som til enhver tid skal prioriteres. Uansett må det gjøres store investeringer i mange land dersom det skal monne, sier Smith.

Hun frykter at de gigantiske investeringene som har gått med til å bekjempe den pågående pandemien, kan minske interessen for enda en storsatsing. Bekjempelsen av antibiotikaresistens krever en massiv oppslutning og forening av mål hos et mangfold av industrier og økonomier. Dette kan skape utfordringer i form av verdikonflikter.

– Eksempelvis er en del land skeptiske til å redusere bruk av antibiotika i dyrehold, da de er redd det vil føre til inntektstap. Og jo større kjøttproduksjon, jo større kan et tap bli.

Incentiver for å kontre lav lønnsomhet

Et annet tiltak er å fremme utvikling og produksjon av nye antibiotika som kan bekjempe de resistente mikrobene – et felt innenfor medisin som har sett lite innovasjon de siste tiårene. Sist gang det ble utviklet en helt ny antibiotikaklasse som fant veien til markedet (Lipopetider), var i 1987. Dette forklares med at utvikling og produksjon av antibiotika gir for lav lønnsomhet for farmaindustrien.

– De siste årene har flere av de største produsentene gått ut av antibiotikadelen av medisinindustrien, da slike produkter er billige og gir mindre fortjeneste – mens det er dyrt og utfordrende å utvikle nye, sier Smith.

– Helsetjenester rundt i verden, også norske, er blitt flinke til å presse ned prisene på legemidler, og mange vil si seg enig i at antibiotika er underpriset. Dermed forsvinner også incentivene for utvikling.

Kvantifisering og synliggjøring av omkostningene som antibiotikaresistens skaper for både helse og økonomi, vil kunne overbevise myndigheter om å styrke incentivene for utvikling av antibiotika. Dette vil i neste omgang rettferdiggjøre investeringer og samarbeidet som trengs for å bringe frem nye medisiner.

Mye av innovasjonen og nyutviklingen av antibiotika skjer nå i små- og mellomstore bioteknologi-bedrifter, men de mangler økonomiske muskler for å kjøre store kliniske studier.

I samsvar med den globale handlingsplanen gjøres det imidlertid nå flere forsøk på å fremskaffe finansi-ering for slik utvikling, blant annet gjennom det nyopprettede AMR Action Fund. Fondets målsetning er å få inn nok midler fra både private og offentlige aktører til å finansiere slike kliniske studier.

– Innen 10–15 år kan det kanskje resultere i to til fire nye antibiotika på markedet, som forhåpentlig kan bekjempe resistente bakterier, sier Smith.

Et visst håp finnes også i alternative, antibakterielle behandlinger, som WHO har uttrykt sin interesse for. Her kommer bakteriofager inn som et mulig alternativ (se faktaboks t.h.).

Mens vi venter på nye behandlingsmuligheter, mener Ingrid Smith at arbeidet mot antibiotika-resistens bør dreie seg om investeringer som fremmer riktigere bruk og godt smittevern i alle sektorer.

For, som vist i OECD-rapporten «Stemming the Superbug Tide: Just a Few Dollars More», er dette blant de rimeligste og mest kostnads-effektive tiltakene, ikke minst i lavinntektsland.

– At det i tillegg vil betale seg selv på sikt, fungerer som en ekstra gulrot, sier Smith.

* Penicillinresistente stafylokokker ble oppdaget i 1940, tre år før medisinen kom i utbredt bruk.

** R står for resistent.