Banebrytende oppdagelse. På blokken finnes planer om å endre medfødte egenskaper hos planter, dyr, og til og med mennesker. Skal vitenskapen endelig skille mennesket fra naturens tilfeldige evolusjon?

«Oppdagelsen av CRISPR er antagelig like stort som oppfinnelsen av internett», uttalte den amerikanske biokjemikeren Jennifer Doudna, kreditert som en pioner innen forskning på CRISPR og det intracellulære enzymet Cas9.

Sammen med franske Emmanuelle Charpentier er hun tildelt nobelprisen i kjemi for 2020.

Blant kretser som innbefatter seg med biokjemi og genteknologi, har enzymet – og den genredigerende teknikken det tillater – fått tilnærmet rockestjerne-status, og har på få år seilet opp som en av nåtidens største vitenskapelige revolusjoner.

CRISPR i seg selv er antagelig milliarder av år gammelt, men menneskets forståelse av dets eksistens kom først på slutten av 1980-tallet, da japanske forskere beskrev en uforklarlig, gjentagende sekvens i arvematerialet til E-coli-bakterier. Disse sekvensene fikk i 2001 navnet CRISPR, som står for clustered regularly interspaced short palindromic repeats.

Det var først noen år senere at forskere oppdaget meningen bak innholdet i sekvensene, som kom fra tidligere virusangrep – og at CRISPR-systemet også inneholdt et enzym kalt Cas9, fungerende som et våpen mot tilbakevendende trusler.

Når en bakterie angripes av et virus, kan bakterien spare på biter av virusets arvestoff i sitt eget DNA og på den måten holde et slags arkiv over inntrengere. Det er denne samlingen som kalles CRISPR, og som lagrer en kopi av et av virusets gensekvenser. Som en slags «ettersøkt-plakat» er den dermed klar for å identifisere eventuelle tilbakevendende virus.

Om viruset igjen forsøker å angripe cellen, vil CRISPR undersøke DNA-profilen til inntrengeren, og «gensaksen» Cas9 vil «klippe» i stykker den biten av arvematerialet som ligner på den lagrede sekvensen.

Forståelsen av hvordan CRISPR kunne bli brukt som et verktøy til å endre DNA kom først i 2012, da nobelprisvinner Jennifer Doudna og hennes kolleger oppdaget muligheten for å programmere Cas9 med et konstruert RNA (enkelte virus har RNA som sitt arvemateriale i stedet for DNA), for å lokalisere og kutte av spesifikke, ønskede DNA-sekvenser i arvematerialet i celler.

Etter at DNA-et blir kuttet opp, kan forskere bruke cellens egen evne til å reparere DNA for å fjerne, legge til eller erstatte et eksisterende segment med en redigert utgave. I praksis kan man med CRISPR endre enhver DNA-sekvens slik man vil i en hvilken som helst celletype eller organisme.

Det var da det ble tydelig at CRISPR kunne åpne en helt ny verden av genmodifisering og redigering av DNA, og dermed: hvilke følger dette kan få for evolusjon av biologiske organismer i fremtiden.

«Evnen til å kontrollere den genetiske fremtiden til arten vår er fantastisk og skremmende. Å bestemme hvordan vi håndterer det kan være den største utfordringen vi noensinne har møtt», skriver Doudna i boken «A Crack in Creation: Gene Editing and the Unthinkable Power to Control Evolution».

I dokumentarfilmen «Human Nature», som omhandler dilemmaene rundt bruk av CRISPR, uttalte hun også at med oppdagelsen av teknikken, har mennesket også tatt et steg ut av naturen, og fjernet seg fra naturlig seleksjon og evolusjon.

Å leke gud. Som mange andre vitenskapelige opp-dagelser kan CRISPR høres ut som usannsynlig science fiction, eller del av kompliserte forskningseksperimenter fra dypt inne i en verden med hvite labfrakker og høyteknologiske laboratorier – langt fra resten av samfunnet og vårt daglige liv.

Sigrid Bratlie, biolog og tidligere seniorrådgiver i Bioteknologirådet, mener derimot at CRISPR er nærmere oss enn vi tror, og at valgene vi tar i dag, påvirker fremtiden til Jordens organismer i all overskuelig fremtid – mennesker inkludert.

– Dette er en veldig stor diskusjon, som det er viktig at vi tar del i nå – da vi har sett en voldsom utvikling på bare noen få år. Men det er viktig at vi har en nyansert debatt rundt dette, og ikke ser det like svart-hvitt som det ofte er blitt gjort tidligere i diskusjoner rundt for eksempel genmodifisert mat. 

«Det er viktig at vi har en nyansert debatt rundt dette, og ikke ser det like svart-hvitt som det ofte er blitt gjort tidligere i diskusjoner rundt for eksempel genmodifisert mat.» Sigrid Bratlie, biolog og tidligere seniorrådgiver i Bioteknologirådet 

Debatten om GMO (genmodifiserte organismer) har vært langvarig, og ennå er ingen GMO-produkter godkjent i Norge – hverken i dyrefôr eller matvarer til mennesker. Bratlie mener likevel at nyere undersøkelser viser et mer differensiert syn i befolkningen og hos produsenter enn tidligere.

Folk er generelt blitt mer positive til teknologien dersom den brukes til samfunnsnyttige formål, som ved klimatilpasning av planter eller bedring av dyrehelse, sier hun. Mange bønder har stilt seg positive til innførsel av en genredigert potetsort som ikke rammes av tørråte.

Politisk diskusjon. Genmodifiserte organismer tilføres nye gener fra andre planter, dyr eller mikroorganismer for å utvikle visse trekk eller egenskaper etter ønske. Med CRISPR-teknologien, derimot, trenger man ikke sette inn nye gener, men heller endre organismens eget arvemateriale for å oppnå en endring i egenskaper. Men også ute i verden er det uenighet om klassifiseringen av CRISPR versus GMO.

I Europa innlemmes CRISPR likevel under GMO-paraplyen, pålagt de samme restriksjonene som for resten av GMO-produktene. I de fleste land utenfor Europa klassifiseres ikke CRISPR som GMO, ifølge Bratlie. Mange europeiske forskere og produsenter mener at det europeiske reglementet er uheldig for utvikling av matvareproduksjon og forskning, og at det gir urettferdige konkurransevilkår på det internasjonale markedet. Det pågår mye politisk diskusjon om hvorvidt reglene i Europa bør endres.

– Matproduksjonen må legges radikalt om hvis vi skal nå klima- og bærekraftsmålene. Plante- og dyreforskere mener at genene er nøkkelen til å takle fremtidige miljøproblemer og bekymringer rundt matvaresikkerhet. Da er CRISPR et viktig verktøy, sier Sigrid Bratlie.

Hun peker på at forskere med CRISPR har fått 30–40 prosent mer plantebiomasse under ellers like vekstbetingelser. Det jobbes også med å lage planter som bedre motstår sykdom, er mer næringsrike, bedre tåler tørke og nedbør og som ikke trenger så mye kunstgjødsel, for å nevne noe.

Føre var. Birte Usland, styremedlem i Norges bondelag, med ansvar for genteknologi, er mer skeptisk til innlemming av CRISPR-redigert mat og mener genteknologien reiser mange økologiske, juridiske, etiske og samfunnsmessige spørsmål.

– Det er derfor viktig å huske føre-var-prinsippet ved all genredigering innen matproduksjon. Man må ha en sak-til-sak-vurdering, og eventuell bruk må ha en klar samfunnsnytte. Hvis det er et spørsmål om å øke bærekraft og takle miljøproblemer, ser vi at tradisjonell GMO ofte har skapt ytterligere utfordringer for naturen, sier Usland.

Hun sier dette gjelder blant annet for genredigerte planter som er motstandsdyktige mot glyfosat. Den modifiserte matplanten tåler eksponering for stoffet, mens ugresset blir drept. Det fører til hyppig sprøyting av avlingen, noe som øker faren for reststoffer i produktet. Etter hvert utvikler også ugresset en resistens, noe som fører til at man må bruke høyere doser.

Glyfosat er en potent miljøgift for resten av økosystemet, og antas også å være kreftfremkallende for mennesker.

– I tillegg er det ofte samme selskap som står bak både frøene og sprøytemidlene, noe som sentrerer makt innenfor matproduksjon. Hvis CRISPR skal brukes på samme måte som de gamle GMO-ene, er det ikke veldig aktuelt for norsk landbruk, mener Usland.

Hun mener genredigering generelt er komplisert og uforutsigbart, og at kunnskap om sideeffekter ikke er tilstrekkelig for forsvarlig bruk av teknikken.

– Det høres veldig enkelt ut når CRISPR gir mer nøyaktighet til å styre hvilke gen-endringer man ønsker, men det vil fortsatt være stor usikkerhet knyttet til uventede bivirkninger. De fleste egenskaper styres av flere gener. Dette er ofte underkommunisert og komplisert, sier Usland.

Fra planter til dyr. Der eldre GMO-er stort sett har handlet om planter, åpner CRISPR en verden for etiske spørsmål rundt redigering av egenskaper ved dyr – noe europeiske dyrevernsorganisasjoner tar sterkt avstand fra, ifølge Usland.

Kolling av storfe – fjerning av horn – er et eksempel på dette. Fjerningen er ment å minimere skaderisiko på folk og andre dyr, men fordi den som regel skjer da feet er ungt, antas det å være belastende for dyret. Nå har dog forskere benyttet genredigering til å avle frem hornløse kuer, og som kan hevdes å være en bedre dyrevelferdsmessig løsning.

Usland stiller seg sterkt kritisk til forsøket, og mener en slik egenskap kan drives frem ved tradisjonell avl.

– Disse forsøkene har dessuten gått gjennom flere hundre mislykkede redigeringer, med aborter, dødfødsler og lignende – og resultatet var kun to kyr født uten horn. Gangen i denne prosessen reiser mange etiske spørsmål. Og når man først har laget et slikt individ, så er det på samme måte som for matproduksjon et selskap som vil stå som eier av genene.

«Forsøkene har dessuten gått gjennom flere hundre mislykkede redigeringer, med aborter, dødfødsler og lignende – og resultatet var kun to kyr født uten horn. Gangen i denne prosessen reiser mange etiske spørsmål. Og når man først har laget et slikt individ, så er det på samme måte som for matproduksjon et selskap som vil stå som eier av genene.» Birte Usland, styremedlem i Norges bondelag

Usland mener CRISPR i for stor grad har et forskerperspektiv rundt bruk og utvikling.

– Hadde jeg vært forsker, ville jeg selvfølgelig vært interessert i mer finansiering av studier og forsøk. Men for matproduksjon må man vurdere dette opp mot dyrevelferd, matmakt og uforutsette konsekvenser for miljø og økosystem. Dette gjør svaret mye mindre opplagt.

Norsk landbruk har hatt stor suksess med å tenke forutsigbarhet og ikke utfordre naturen unødvendig, mener hun.

Mer effektivitet. Trine Hvoslef-Eide, professor ved Norges miljø- og biovitenskapelige universitet (NMBU), mener på sin side at mennesker har mange tusen års erfaring med å skape variasjon og utvalg innen organismer, og at CRISPR kan bidra med både effektivitet og trygghet.

– Vi har i all tid drevet med planteforedling og utvalg i form av å skape variasjon og velge individene man vil gå videre med. Selv om vi har gjort dette i ti tusen år, er det først i de siste 100–150 årene at vi er blitt mer bevisst rundt krysning, seleksjon og statistikk for sortene vi dyrker.

Det er snart hundre år siden det ble vanlig med mutasjonsforedling. Det å bestråle celler eller behandle dem kjemisk for å fremprovosere mutasjon i DNA ble gjort for å fremskynde naturens egen naturlige mutasjon og evolusjon.

– Men dette er en veldig tilfeldig metode som bombarderer hele plantens genom. I dag teller antall plantesorter som har kommet fra mutasjonsforedling cirka 2500. CRISPR utgjør et mye mer presist verktøy, som gjør at vi kan endre kun de egenskapene vi ønsker, og beholde resten av genomet slik det er, sier Hvoslef-Eide.

Hun forstår skepsisen fra norsk landbruk, da matproduksjon må foregå i overensstemmelse mellom produsent og forbruker. Så lenge norske forbrukere er skeptiske, vil dette spørsmålet nødvendigvis være utfordrende for bøndene.

Men Hvoslef-Eide synes det er uheldig at CRISPR blir assosiert med eldre genteknologi som GMO, da CRISPR forårsaker langt mindre forstyrrelser i arvematerialet enn konvensjonell GMO. Hun mener denne assosiasjonen har ført til unødvendig strenge restriksjoner, noe som gjør det vanskelig for velmenende aktører å utvikle nye produkter.

– Det er store muligheter for å finne produkter som vil gagne bonden, folk og folks helse – alt på en gang. Ett eksempel er resistente plantesorter som kan klare seg med mindre sprøyting.

– Tiltak for bærekraft. Selv jobber NMBU-professoren med å utvikle en CRISPR-redigert potet, for å se om de klarer å beherske teknologien. Foreløpig innebærer dette å endre DNA-sekvensen som bestemmer skallfargen på poteten, men håpet er å utvikle en sort som er resistent mot tørråte – soppsykdommen som forårsaket hungersnøden i Irland på 1800-tallet.

– Halvparten av alle soppmidler i Norge brukes på potet, og norske bønder må gjennomsnittlig sprøyte mot denne sykdommen cirka syv ganger på en sesong, som medfører en kostnad på 75 millioner kroner. Dette ville også vært et tiltak for bærekraft i en fremtid med klimaendringer, da våtere klima vil gi større fare for tørråte, sier hun.

I oktober annonserte forskere ved Nibio at de har lykkes med å lage det de omtaler som Norges første genredigerte matplante. Ved hjelp av CRISPR er et genredigert jordbær gjort mer motstandsdyktig mot soppsykdom.

Medisinsk behandling. Utenom redigering av planter og dyr til matproduksjon, åpner det opp for mange store og vanskelige spørsmål knyttet til bruk av CRISPR-teknikken på mennesker. Også på dette området er det store sprik i synet på forskning og bruk, sier Sigrid Bratlie i Bioteknologirådet.

Redigering av arvestoff i somatiske celler, som hud- og blodceller, anses som en relativt akseptabelt bruk av CRISPR, da endringene kun påvirker personen i én generasjon. CRISPR testes blant annet ut for å kurere sigdcelleanemi*, som bare i 2015 krevde over 114 000 menneskeliv. Resultatene er lovende: de første pasientene er allerede symptomfrie. Det forskes også på behandling av en rekke andre sykdommer som kreft, immunsykdommer, hudsykdommer, synstap, nevrologiske sykdommer, døvhet og stoffskiftesykdommer – og nå nylig – virusinfeksjoner.

Effektivisert virusdeteksjon og -destruksjon. I en studie publisert i oktober 2019, lanserte det biomedisinske forskningssenteret Broad Institute of MIT and Harvard en helt ny metode for å bekjempe virusinfeksjoner med CRISPR-enzymet Cas13, som programmeres til å lokalisere og angripe spesifikke sekvenser i RNA-virus.

Studiet påpeker nødvendigheten av utvikling innen nye antivirale virkestoffer, da det de siste 50 årene kun er blitt godkjent 90 medikamenter myntet på ni forskjellige virusinfeksjoner. Utfordringen for antiviral medisin er at virus raskt utvikler resistens mot behandling, samt at det er et stort antall varianter innen hver patogen-art – med hurtigmuterende genom (en celles totale arvemasse).

Metoden til instituttet baserer seg derfor på å angripe RNA-sekvensene som har minst sannsynlighet for mutering – og størst sjanse for å sette viruset ut av spill. Forskerne har foreløpig utført studier av tre virustyper i menneskeceller – inkludert vanlig influensa. De mest lovende resultatene har vist en drastisk reduksjon av virusets effektivitet – med hele 300 ganger lavere infeksjonsrate enn før enzymet ble introdusert i cellen.

I studiet kommer det frem at teknikken også kan kombineres med et CRISPR-basert system for oppdagelse av virustyper.

Etter utbruddet av det nå verdenskjente sars-cov-2-viruset, også kjent som korona og covid-19 (navnet på sykdommen viruset forårsaker), er utfordringene knyttet til kapasitet av virusdeteksjon. CRISPR-forskere har derfor viet mye tid til å utvikle nye, fleksible, og enklere varianter for avdekking av infeksjonstype, blant annet en covid-19-test som gir svar etter 30–60 minutter, uten behov for å sende prøver til et laboratorium – til en mye lavere kostnad.

Helsemessig klasseskille. – Potensialet for bruk av CRISPR mot somatisk sykdom har relativt stor aksept hos forskere, fordi det er å anse som medisinsk behandling, sier Sigrid Bratlie.

Likevel oppstår det et etisk dilemma knyttet til at det vil være begrenset tilgang på visse typer medisiner – eksempelvis til bruk mot sigdcelleanemi, der én behandling vil kunne koste opptil et syvsifret beløp og skape et helsemessig klasseskille.

Den etiske diskusjonen blir enda vanskeligere når det er snakk om redigering av sæd- og eggceller, eller om man skal benytte CRISPR på embryoer – som kan skape varige endringer også i arverekken etter personen eller individet der endringen opprinnelig gjøres.

– Dette har vært en lang, filosofisk diskusjon. Men først nå, med CRISPR, er den blitt noe mer enn hypotetisk. Så sent som i 2015 testet forskere genredigering i eggceller – bare for å se om det faktisk gikk an. Teknikken fremsto ikke så presis som man håpet – og man fryktet at CRISPR kunne kutte feil sted i arvematerialet. Det ble stor oppstandelse og bred enighet om at det ville være uforsvarlig å prøve å lage barn basert på et så sviktende grunnlag, sier Bratlie.

Det var derfor nyheten om et nyfødt tvillingpar i Kina kom overraskende på forskere verden over. I november 2018 kom det rapporter om at en kinesisk genforsker hadde redigert embryoene til to tvillingjenter, som ble de første menneskene med varige, teknologiske inngrep i arvematerialet.

– Den kinesiske forskeren redigerte genet som gjør mennesker motstandsdyktige mot hiv, men dette gikk ikke helt som planlagt, og tvillingene endte opp med feil endringer. Vi vet enda ikke hva disse gen-endringene betyr for jentene. De hadde heller ikke et reelt medisinsk behov for en slik behandling – og de ville blitt født friske uten. Dette skapte kraftige reaksjoner fra forskere verden over.

Til tross for skepsisen til slike endringer, mener Bratlie at den generelle holdningen til at generasjonsvarige genredigeringer kan komme til å endre seg fremover.

– De fleste forskere og organisasjoner som har uttalt seg, mener at teknologien og kunnskapen er for dårlig nå, men at dette kan endre seg i fremtiden forutsatt at det gjøres på en trygg måte for dem som virkelig trenger det, og hvis samfunnet sier det er greit.

Genredigering på postordre. Flere selskaper forsøker nå også å gjøre CRISPR mer tilgjengelig for allmennheten, og selger blant annet eksperimentsett for rundt tusenlappen, som amatørforskere og privatpersoner kan benytte til å gjøre egne forsøk på å redigere DNA-et til bakterier, eller få gjær til å lyse i mørket.

Slike isolerte hobbyforsøk har selvsagt ingen store konsekvenser utenfor den enkelte petriskål, men Bratlie er likevel skeptisk til at økt tilgjengelighet på teknologien gir større sannsynlighet for at noe kan gå galt – særlig hvis man eksperimenterer på seg selv.

Ett av selskapene som selger slike sett på nettet, The Odin, tilbyr et CRISPR-testsett som skal gi større muskelmasse. Den ansvarlige bak nettstedet mener å kunne dokumentere størrelsesforskjell i muskelmasse på vanlige frosker og frosker som angivelig har fått tilført genmodifiseringen.

Sigrid Bratlie mener slike produkter har liten sannsynlighet for å gi særlig effekt om man gjør det på seg selv, men at dette ikke kommer til å stoppe folk fra å forsøke.

– Tilgjengeligheten på teknologien gjør selvfølgelig at mennesker vil prøve å redigere gener hjemme på kjøkkenbenken, men det er ikke så lett som det kanskje høres ut. Det er mye større sannsynlighet for bivirkninger som i verste fall kan være livstruende. Blant annet kan man få kraftige immunreaksjoner, som må behandles på sykehus. Dette gjelder også ved dyremedisinske behandlinger.

«Tilgjengeligheten på teknologien gjør selvfølgelig at mennesker vil prøve å redigere gener hjemme på kjøkkenbenken, men det er ikke så lett som det kanskje høres ut. Det er mye større sannsynlighet for bivirkninger som i verste fall kan være livstruende. Blant annet kan man få kraftige immunreaksjoner, som må behandles på sykehus. Dette gjelder også ved dyremedisinske behandlinger.» Sigrid Bratlie, biolog og tidligere seniorrådgiver i Bioteknologirådet 

Når det gjelder endring av menneskelige egenskaper i embryoer, kan det ifølge Bratlie snart dukke opp et slikt tilbud ved private fertilitetsklinikker i deler av verden hvor reguleringen er mindre rigid.

– Folk er villige til å gå langt for å få friske barn, sier biolog Sigrid Bratlie, som i dag jobber som fagsjef genteknologi for Norsk Landbrukssamvirke, ved siden av å være spesialrådgiver for Kreftforeningen.

Supermennesker. Når det gjelder såkalte «designerbabyer» som har fått forbedret egenskaper som ikke har noe med sykdom å gjøre – for eksempel øyefarge eller fysiske trekk – ligger nok det lenger frem i tid mener Bratlie. Men så raskt som utviklingen skjer på CRISPR-feltet, utelukker hun ikke at det også kan bli en realitet raskere enn forventet.

Morten Magelssen, førsteamanuensis ved Senter for medisinsk etikk ved Universitetet i Oslo, mener det går et klart skille mellom bruk av CRISPR til medisinsk behandling og endring av menneskelige egenskaper.

– Ny og effektiv sykdomsbehandling er bare av det gode. Men å endre mennesker slik at de blir sterkere, smartere, vakrere, mer empatiske og så videre, åpner for mange etiske spørsmål og innvendinger. Hvem er vi til å forme våre barns gener? Har vi rett til det?

Magelssen stiller seg også spørrende til hvordan barn vil oppleve å være så sterkt formet av foreldrenes ønsker. Medisinetikeren påpeker også at dette vil være en kostbar teknologi i sin første fase, og kun være tilgjengelig for visse samfunnsgrupper.

– Det vil føre til større skiller mellom mennesker når de rikeste kan optimalisere barnas gener, mens alle andre må ta til takke med naturens lotteri. Tanken om å forbedre menneskets egenskaper gjennom genredigering bygger også på et naivt syn på gener. Det er ikke slik at for eksempel intelligens bestemmes av ett gen. Tvert imot er det et utall genvarianter som virker sammen, og vi har ikke oversikt over alle. Og endrer du mange gener, kan det få negative følger vi ikke kan forutse, sier han.

Det er til syvende og sist samfunnet som avgjør hvor langt mennesker skal utnytte mulighetene ved en slik teknikk.

Mennesket har imidlertid hatt begrenset suksess med å forutse langsiktige konsekvenser av teknologiske inngrep i naturen.